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Morbus Alzheimer (Alzheimer Demenz)

Die Alzheimer-Krankheit (Morbus Alzheimer) ist eine fortschreitende Demenz-Erkrankung (lat. demens: ohne Geist sein, „verwirrt“) des Gehirns, die vorwiegend im Alter auftritt und mit einer fortschreitenden Abnahme von Hirnfunktionen einhergeht. Die Krankheit beginnt mit geringer, anscheinend zufälliger Vergesslichkeit und endet im Verlust des Verstandes. Sie ist eine Erkrankung des Alters (SDAT, senile Demenz vom Alzheimer-Typ) und tritt nur selten vor dem 60. Lebensjahr auf.

1906 wurde sie erstmals durch den Arzt Alois Alzheimer an der Patientin Auguste D. diagnostiziert und als Erkrankung organischen, nicht psychischen Ursprungs beschrieben, unabhängig davon etwa zur gleichen Zeit von Oskar Fischer an der psychiatrischen Klinik in Prag. Der Psychiater Emil Kraepelin benannte die Erkrankung in seinem Lehrbuch der Psychiatrie aus dem Jahre 1911 nach Alois Alzheimer.

Es kommt zur Degeneration von bestimmten Neuronen und dadurch zu Störungen der normalen cerebralen Funktionen, was bei Patienten zu Störungen bei Sprache, des Denkvermögens und des Gedächtnisses führt. Die Hirnmasse nimmt im Verlauf der Krankheit ab, man spricht von einer Hirnatrophie. Als Auslöser des Zellverlustes werden zurzeit vor allem intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments von APP (Amyloid Precursor Protein) diskutiert. Des Weiteren werden wichtige Neurotransmitter, unter anderem Acetylcholin, nicht mehr in ausreichenden Mengen produziert, was zu einer allgemeinen Leistungsschwächung des Gehirns führt.

Ursachen

Es gibt eine genetische Komponente in der Verursachung der Alzheimer-Krankheit. Etwa fünf bis zehn Prozent der Betroffenen zeigen eine familiäre Häufung (FAD, familiar alzheimer disease), die auf Mutationen des Presenilin 1-Gens auf Chromosom 14, des Presenilin 2-Gens auf Chromosom 1 oder Mutation des APP-Gens auf Chromosom 21 zurückzuführen sind. Zusätzlich konnte eine Verbindung zwischen der Alzheimerischen Erkrankung und dem ε4-Allel von Apolipoprotein E (ApoE), einem am Cholesterin-Transport beteiligten Protein, hergestellt werden.

Das Down-Syndrom mit seiner dreifachen Anlage von Erbmaterial des Chromosoms 21, auf dem sich das APP-Gen befindet, erhöht ebenfalls das Risiko, an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken, wobei der Nachweis bei Menschen mit dieser Genommutation durch eine meist vorliegende kognitive Beeinträchtigung erschwert wird.

Weiterhin ist eine Mutationsvariante des SORL1-Gens als erhöhter Risikofaktor für diese Erkrankung festgestellt.^[1]

Symptome und Krankheitsverlauf

Erste Symptome sind Vergesslichkeit, daraus entstehend Desorientierung, zuerst in jeweils neuer Umgebung, dann auch im eigenen häuslichen Umfeld. In späteren Stadien der Krankheit verstärken sich diese Symptome, so dass der Patient immer orientierungsloser wird. Dazu kommt oft eine Sprachstörung (Wortfindungsstörung bzw. falsche Wortwahl), schliesslich kann der Kranke die Namen seiner Angehörigen nicht mehr nennen oder er erkennt sie nicht. Es kommt zu Störungen in der Affekt-Kontrolle, zur Antriebsminderung und damit zur Veränderung des Sozialverhaltens sowie zu schweren Koordinationsstörungen schon bei einfachen Verrichtungen (Apraxie). Andererseits zeigen die Kranken manchmal Unruhe, fangen an, Möbel zu verrücken usw. Ein weiteres Symptom ist der Glaube, bestohlen worden zu sein. Dieses Symptom tritt häufig in den Anfangsstadien auf.

Ausserdem kann es in fortgeschrittenen Stadien bei Alzheimer wie auch bei anderen Demenzerkrankungen gelegentlich vorkommen, dass der Erkrankte sich selbst "verjüngt". Er zieht sich dabei ganz in seine Kindheits- und Jugenderinnerungen zurück und bestimmt diese zu seiner gegenwärtigen Wirklichkeitswahrnehmung. Einhergehend mit massiven Albträumen sind nächtliche Schreie nach engen, meist verstorbenen Bezugspersonen, beispielsweise der Mutter, keine Seltenheit.

Diagnose

Spezielle Tests zur Beurteilung des Gedächtnisses können auf eine Alzheimersche Krankheit hinweisen. Eine bedeutende Rolle spielt die sog. Fremdanamnese, d. h. die Beobachtungen der Angehörigen. Um andere Krankheiten, insbesondere andere neuro-degenerative Krankheiten auszuschliessen, werden Blut- und Liquoruntersuchungen (Nervenwasser) sowie sog. bildgebende Verfahren wie die Computertomographie oder die Magnetresonanztomographie angewendet. Des Weiteren kann man mit einer Positronen-Emissionstomografie mit Fluor-18-markierten Zuckermolekülen eventuell eine Aktivitätsminderung im Glucoseumsatz des Gehirns nachweisen. Im Parietal- und Frontallappenbereich finden sich hier signifikante Unterschiede zu vergleichbaren Normalpopulationen.

Die Diagnose Alzheimer-Erkrankung ergibt sich aus dem typischen neuropathologischen Befund, dem Verlauf der Krankheit, dem Ausschluss anderer Krankheiten und eventuell typischen Befunden in den bildgebenden Verfahren. Es ist also eine Ausschlussdiagnose, es werden über 90 % der Fälle so diagnostiziert. Eine definitive Diagnose der Alzheimer-Erkrankung ist aber erst nach dem Tod des Patienten mittels einer feingeweblichen Untersuchung des Gehirns möglich.

Häufigkeit

Da der Anteil der Älteren in der Bevölkerung der westlichen Industrienationen immer mehr zunimmt, steigt auch die Häufigkeit der Personen mit Alzheimer. Man schätzt, dass bei den 65-Jährigen etwa 2 % betroffen sind. Bei den 70-Jährigen sind es bereits 3 %, bei den 75-Jährigen 6 % und bei den 85-Jährigen zeigen etwa 20 % Symptome der Krankheit. Bei den über 85-Jährigen nimmt der Anteil der Betroffenen wieder ab, da die zuvor Erkrankten dieses Lebensalter selten erreichen. In Deutschland leiden aktuell mehr als 900.000 Menschen unter einer Demenzerkrankung, 650.000 davon unter Morbus Alzheimer. Pro Jahr werden etwa 200.000 neue Demenzerkrankungen diagnostiziert, davon sind ca. 120.000 Demenzen vom Alzheimertyp.

Vorbeugung und Risikofaktoren

Viele Vorbeugungsmassnahmen gegen typische Zivilisationskrankheiten scheinen auch die Wahrscheinlichkeit zu senken, an Alzheimer zu erkranken. Zum Beispiel ausreichende Bewegung,gesunde Ernährung mit einem hohen Anteil sekundärer Pflanzenstoffe wie zum Beispiel dem Antioxidans Quercetin sowie ungesättigter Fettsäuren und der Verzicht auf Nikotin. Ein hohes Ausbildungsniveau scheint ebenso günstig wie lebenslange geistig anspruchsvolle Tätigkeiten. Häufiger Fernsehkonsum steht dagegen im Verdacht, das Alzheimer-Risiko zu erhöhen. Bluthochdruck muss unbedingt früh erkannt und streng eingestellt werden, um das Risiko einer Demenz, auch vom Alzheimer-Typ, zu senken.

Dies sind aber nur mehr oder weniger begründete Annahmen. Es muss einschränkend gesagt werden: Es gibt viele beobachtende Studien, jedoch nur wenige kontrolliert-randomisierte, welche die Wirksamkeit der Vorbeugung nachweisen. Bis heute (2006) wurde nach diesen strengen Studienkriterien nur für die Blutdruckkontrolle eine signifikante Senkung der Wahrscheinlichkeit festgestellt, an Alzheimer zu erkranken. Auch nachweislich vorbeugende Arzneimittel fehlen bis heute. [Scalco MZ et al. 2006; Prevention of Alzheimer disease. Encouraging evidence; Can Fam Physician.;S.200-7].

Therapie

Zurzeit gibt es einen Behandlungsansatz mit Acetylcholinesterase-Hemmern (Cholinesterase-Hemmer), die den Abbau von Acetylcholin vermindern. Ein Beispiel eines Wirkstoffes dieser Gruppe ist Rivastigmin. Dadurch soll der Acetylcholinspiegel im synaptischen Spalt erhöht und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden. Jedoch ist die Studienlage zur Wirksamkeit dieser Alzheimermedikamenten weiterhin widersprüchlich. So erbrachte eine Überprüfung der Studien, die zur Zulassung dieser Präparate geführt hatten, erhebliche methodische Schwächen. Auch waren die durch die Medikamente erzielten Effekte nur minimal ^[2]

Ein anderes Wirkprinzip, die Beeinflussung des Botenstoffes Glutamat, dem häufigsten erregenden Botenstoff im zentralen Nervensystem, der an Lernprozessen und Gedächtnisfunktionen beteiligt ist, wurde europaweit 2002 und in den USA 2003 zugelassen. Der bisher einzige Vertreter dieser Wirkstoffklasse ist Memantin . Memantin ist ein NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) -Antagonist und soll nach Angaben des Herstellers die die bei Alzheimer-Demenzen gestörte glutamaterge Signalweiterleitung normalisieren. Studienergebnisse zeigen, dass Memantin bei mittlerer bis schwerer Erkrankung nach sechs Monaten zur einer insgesamt geringfügigen Verbesserung der kognitiven Störungen und der gestörten Alltagsaktiviäten führt ^[3]

Weiterhin werden andere Symptome, die im Verlauf der Krankheit auftreten können, wie Unruhe, depressive Verstimmung oder Erregung und Aggressivität, mit Hilfe von bestimmten Psychopharmaka behandelt. Eine Heilung ist bisher nicht möglich.

Über neue Entwicklungen berichten u. a. die Sektion Biologie für die Deutsche Gesellschaft für Gerontologie und Geriatrie e.V. und die Deutsche Alzheimer-Gesellschaft, deren Hauptziel die Stabilisierung des die Versorgung und Pflege tragenden Umfelds ist.

Molekularbiologie und Genetik

Als Ablagerungen im Gehirn eines Alzheimer-Patienten zeigen sich senile Plaques und fibrilläre Ablagerungen. Die Proteinablagerungen der senilen Plaques bestehen im Wesentlichen aus dem Amyloid-β-Peptid. Die intrazellulär gelegenen Neurofibrillenbündel bestehen aus dem Tau-Protein. Das Tau-Protein aggregiert zu Fibrillen, wenn es stärker als normal phosphoryliert ist, d. h. mit Phosphorsäureresten besetzt ist -- man spricht von Hyperphosphorylierung. Es ist ungeklärt, ob diese Tau-Phosphorylierung sekundärer Natur oder krankheitsauslösend ist.

Das Amyloid-β-Peptid, auch als Abeta oder Aβ bezeichnet, entsteht aus einem Vorläuferprotein, dem Amyloid-Precursor-Protein (APP), ein Protein das in die Zellmembran inseriert ist. Der grösste Anteil dieses Proteins ragt aus der Zelle heraus (befindet sich extrazellulär, s. Extrazelluläre Matrix), während sich nur ein kleiner Anteil innerhalb der Zelle befindet (intrazellulär). Es handelt sich um ein Typ I-Transmembranprotein, d.h. sein Amino-Terminus befindet sich auf der Zellaussenseite, während sein Carboxyl-Terminus innerhalb der Zelle zu finden ist.

APP wird von proteinspaltenden Enzymen, den sogenannten Sekretasen gespalten, wodurch es zur Freisetzung des Aβ-Peptids aus dem Vorläuferprotein kommen kann. Grundsätzlich gibt es zwei Wege, wie APP gespalten werden kann.

1. Der nicht-amyloidogene Weg: APP wird durch eine α-Sekretase geschnitten. Dieser Schnitt findet innerhalb des Teils von APP statt, der Aβ enthält. Dadurch wird die Bildung von Aβ verhindert. Es kommt zur Freisetzung eines grossen extrazellulären Anteils, dessen Funktion nicht endgültig geklärt ist.
2. Der amyloidogene Weg: APP wird zuerst von der β-Sekretase geschnitten und nachfolgend von der γ-Sekretase. Dieser Schnitt, der innerhalb der Transmembrandomäne erfolgt, führt zur Freisetzung von Aβ.

Beide Vorgänge können parallel in Nervenzellen stattfinden. Die durch β- und γ-Sekretase gebildeten Aβ-Peptide variieren in ihrer Länge. Der Haupttyp Aβ-40 ist 40, während ein kleiner Anteil, Aβ-42, 42 Aminosäuren lang ist. Die Länge des Aβ ist von zentraler pathologischer Bedeutung, da das längere Aβ-42 eine wesentlich höhere Tendenz zur Aggregation aufweist, als das kleinere Aβ-40.

Kandidaten für die α-Sekretase sind die Proteasen ADAM 10 und ADAM17 und für die β-Sekretase BACE1. Die γ-Sekretase besteht aus einem hochmolekularen Komplex aus den Proteinen Presenilin 1 bzw. 2, PEN-2, APH-1 und Nicastrin, wobei nicht geklärt ist ob nicht noch weitere Proteine daran beteiligt sind.

Neue Entwicklungen

• Das amerikanische Pharmaunternehmen Myriad wird voraussichtlich 2007 einen neuen Aβ-42 senkenden Wirkstoff mit dem Namen Flurizan auf den Markt bringen. Momentan befindet sich das Zulassungsverfahren in den USA in Phase 3 [1].

• US-Forscher haben in Tierversuchen erreicht, die frühen Hirnläsionen der Alzheimerschen Krankheit zurückzudrängen und den Krankheitsverlauf zu stoppen. Ihr Bericht wurde in der Fachzeitschrift Neuron (43/2004, S. 321-332) im August 2004 veröffentlicht.

• Bei Mäusen sei eine Art Alzheimer-Impfung bereits gelungen, berichtete der Münchner Psychiatrie-Professor Hans-Jürgen Möller im November 2004 gegenüber dpa. Dafür werde die körpereigene Abwehr stimuliert, so dass sie die speziellen Eiweissfragmente „auffrisst“, die sonst Ablagerungen im Gehirn bilden und so die Demenz auslösen.

• Zugleich arbeiten klinische Forscher an neuen Medikamenten, die die Entstehung der Bruchstücke von vornherein verhindern sollen. „Diese Arzneien könnten in fünf bis zehn Jahren auf dem Markt sein“, erläuterte der Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München.

• Durch den Vorschlag, durch das Team um Tobias Hartmann von der Universität Heidelberg, dass Aβ-40 und Aβ-42 zwei unterschiedliche biologische Regelkreise kontrollieren, eröffnen sich potentiell neue Möglichkeiten für die Alzheimer-Therapie. Gesucht wird nunmehr eine Substanz, die einerseits in der Lage ist, die Menge an Aβ-40 zu steigern, um damit den Cholesterinspiegel zu senken, und andererseits zugleich die Menge an Aβ-42 zu senken, damit es nicht zum Krankheitsausbruch kommt. Als weitere Möglichkeit der Alzheimer-Verhütung erscheint eine generelle Cholesterinsenkung und die neue rationale Begründung für den Zusammenhang zwischen Cholesterin und Alzheimer verstärkt den Ansatz bereits laufender Versuche mit Cholesterinsenkern (Statine).

• Eine neuere amerikanische Studie ergab, dass Personen, die zwischen ihrem 20. und 50. Lebensjahr eine geistig wenig anspruchsvolle Tätigkeit ausgeübt haben, häufiger an Alzheimer erkranken. Mögliche Erklärungen könnten sein:

1. Geistig anspruchsvolle Tätigkeit verzögert das Leiden oder schützt vor der Krankheit, zum Beispiel weil die Schwelle, an der Alzheimer beginnt lästig zu werden, hinaufgesetzt wird (dies ist der anerkannte Stand der Wissenschaft) BBC News August 2004; oder
2. Die Alzheimer-Krankheit bricht schon in der Jugend aus und verhindert die Aufnahme einer geistig anspruchsvollen Tätigkeit. Die derzeit bekannten Alzheimer-Symptome werden aber erst im Alter erkennbar. Eine ältere Studie Neurology 2002;59:887-893 bejaht die zweite Möglichkeit durchaus, weil niedriges Einkommen in den späteren Lebensjahren einen Zusammenhang hat mit Demenzerkrankungen, aber niedriges Einkommen in den mittleren Lebensjahren nicht. Dies würde bedeuten, dass die Krankheit sich schon während des Berufslebens äussert (vgl. Abschnitt „Häufigkeit“ oben).

• Möglicherweise geht die Alzheimersche Krankheit mit Kupfermangel einher. Versuche mit transgenen Mäusen haben zweifelsfrei ergeben, dass bei Mäusen mit amyloiden Plaques der Kupferspiegel gegenüber gesunden Tieren stark absank. Testergebnisse beim Alzheimerkranken legen den Schluss nahe, dass der Stoffwechsel des essentiellen Metallions Kupfer bei der Alzheimer-Krankheit gestört ist. Bei In-Vitro-Studien kam zu Tage, dass ein erhöhter AssPP (Amyloid-Vorläuferprotein) und Ass-Spiegel zum Absinken des Kupferspiegels führt.

• Durch den verstärkten Abtransport von Kupfer aus den Zellen entsteht ein Mangel im Gewebe, der in den Zellen eine verminderte Aktivität des Enzyms Superoxid-Dismutase bewirkt. Gerd Multhaup und Thomas Bayer von der Freien Universität Berlin verabreichten ihren Probanden bioaktives Kupfer (über die Nahrung) und fanden ihren Verdacht in sog. ADAS-cog-Tests bestätigt. Derzeit wird an der Universität des Saarlands in der dortigen Klinik für Psychiatrie unter der Leitung von Frank Pajonk und Thomas Bayer eine Doppel-blind-Studie mit Kupfergaben durchgeführt, die sich bereits in der klinischen Phase II befindet 1, 2.

• Seit einiger Zeit wird in der wissenschaftlichen Literatur der Einfluss von fehlgefalteten oder biologisch inaktiven Metalloproteinen (z.B. Kupferchaperon für Superoxiddismutase) im Zusammenhang mit Demenzerkrankungen diskutiert. In einem aktuellen Artikel wird dargelegt, mit welchen analytischen Methoden (z.B. der quantitativen präparativen nativen kontinuierlichen Polyacrylamid-Gelelektrophorese = QPNC-PAGE und NMR-Spektroskopie) Struktur-Funktionsbeziehungen von nativen und denaturierten Metalloproteinen in biologischen Flüssigkeiten aufgeklärt werden können.

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Letzte Aktualisierung: 14. November 2006

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