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Insulin

Insulin ist ein für Menschen und alle Tiere lebenswichtiges Hormon, das in den B-Zellen (Beta-Zellen) der Bauchspeicheldrüse gebildet wird. Diese spezialisierten Zellen befinden sich nur in den sogenannten Langerhansschen Inseln. Von diesen Inseln leitet sich auch der Name Insulin ab (lat. insula = Insel).

Die Hauptfunktion des Insulins ist die Regulation der Glukosekonzentration im Blut (auch Blutzuckerkonzentration). Der Blutzuckerspiegel steigt vor allem nach kohlenhydratreicher Nahrungsaufnahme an. Bei hohen Blutkonzentrationen bzw. dem Übersteigen bestimmter Schwellenwerte wird von den B-Zellen Insulin ins Blut ausgeschüttet (sezerniert). Das Hormon erreicht über das Blut alle Körperzellen der Organe, hat aber in Abhängigkeit von der Zellart unterschiedliche Wirkungen. Für die Regulation der Blutzuckerkonzentration stehen vor allem die Wirkungen auf die Leber- und Muskelzellen im Vordergrund. In den Zellen dieser Organe wird durch den Insulineinfluss mehr Glukose in das Zellinnere aufgenommen und in Form von Glykogen gespeichert. Ausserdem wird die Glukose in diesen Zellen abgebaut und in Energie umgewandelt, ein Vorgang, der als Glykolyse bezeichnet wird. Beide Mechanismen tragen massgeblich dazu bei, dass die Blutglukosekonzentration sinkt. Darüber hinaus hat Insulin viele weitere wichtige Wirkungen, z.B. auf den Fett- und Aminosäurestoffwechsel sowie auf den Kaliumhaushalt.

Die Blutglukosekonzentration wird auch durch andere Hormone reguliert, z.B. Glukagon, Adrenalin, Kortison und Schilddrüsenhormone. Sie alle erhöhen den Blutzuckerspiegel im Blut. Von den genannten Hormonen ist Glukagon aber das Einzige, dass in Abhängigkeit von der Blutzuckerkonzentration ausgeschüttet wird, so dass man es als den direkten Gegenspieler vom Insulin bezeichnen kann..

Insulin ist das einzige Hormon, das in der Lage ist den Blutzuckerspiegel zu senken. Wird vom Körper zu wenig Insulin produziert oder kann er nicht adäquat darauf reagieren, so entsteht Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit).

Vorkommen

Insulin kommt auch schon in Fadenwürmern wie dem Caenorhabditis elegans vor und hat sich im Laufe der Evolution in seiner Struktur kaum verändert. Über die Unterschiede in der chemischen Struktur der Insuline des Menschen und einiger Säugetiere und die Struktur von "Kunstinsulinen" siehe Insulinpräparat.

Bildung, Speicherung und Freisetzung von Insulin

Biosynthese von Insulin

Insulin wird in den β-Zellen der Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse erzeugt, siehe auch Proteinbiosynthese.

(1) Bildung des Präproinsulins Die Boten-RNA (mRNA) wird zunächst im endoplasmatischen Retikulum (ER) in das Präproinsulin übersetzt, das aus 107 Aminosäuren besteht: aus einer Signalsequenz (leader, im Bild L, 24 Aminosäuren), an die sich die 30 Aminosäuren der B-Kette schliessen, danach kommt das C-Peptid (connecting peptide, im Bild C, 30 Aminosäuren), gefolgt von der A-Kette aus 21 Aminosäuren. (2) Faltung Durch Bildung von drei Disulfidbrücken (zwei zwischen A-und B-Peptid, eine innerhalb des A-Peptids) wird das bisher gestreckte Molekül "gefaltet". (3) zeigt das gefaltete Präproinsulin-Molekül. (4) Abspaltung von Signalsequenz und C-Peptid Zuerst entsteht durch Abspaltung der Signalsequenz das Proinsulin mit 84 Aminosäuren. Das Signalpeptid verbleibt in den Zisternen des endoplasmatischen Retikulums. Das Proinsulin verlässt das ER, wird in den Golgi-Apparat aufgenommen und gespeichert. Bei Bedarf wird die C-Kette durch spezifische Peptidasen abgespalten. Damit hat das Insulin seine endgültige Struktur erreicht. (5) zeigt das verbleibende Insulinmolekül. Es besteht nun aus zwei Peptidketten, der A-Kette mit 21 und der B-Kette mit 30 Aminosäuren, welche durch zwei Schwefelbrücken (Disulfidbrücken) zusammengehalten werden (A7-B7 und A20-B19). Eine dritte Disulfidbrücke verbindet die Cysteinreste der Positionen 6 und 11 der A-Kette.

Speicherung

Die Insulinmoleküle werden in den Vesikeln des Golgi-Apparats, der an der Zellmembran der β-Zelle liegt, durch Zink-Ionen zu Hexameren gebunden und so stabilisiert gespeichert.

Die Bildung von Insulin-Hexameren mit Hilfe von Zink spielt auch bei den Insulinpräparaten eine wichtige Rolle, weil Insulin in dieser Form nicht wirksam ist.

Freisetzungsmechanismus

Der auslösende Reiz zur Ausschüttung des Insulins ist ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 4 mmol Glucose/l Blut).

Das Eindringen eines Glukose-Moleküls in die β-Zelle setzt eine Wirkungskette in Gang. Nachdem die Glukose durch den GLUT-2-Transporter in die Zelle gelangt ist, wird sie durch Glykolyse verstoffwechselt. Das dabei entstehende ATP hemmt den Einstrom von Kalium-Ionen. Das dadurch geänderte Membranpotenzial öffnet spannungsabhängige Kalzium-Kanäle. Der Einstrom der Kalziumionen ist der entscheidende Auslöser der Insulin-Ausschüttung (Für Details siehe Blutzucker-Sensorsystem).

Die gespeicherten Insulinmoleküle werden durch Verschmelzen der Membranen (Exocytose) aus den β-Zellen in den Extrazellulärraum und weiter in den Blutkreislauf freigesetzt. Dabei werden die Speicher-Hexamere aufgetrennt. Der Insulinspiegel im Blut steigt an.

Die Halbwertszeit einzelner Insulinmoleküle im Blutkreislauf liegt bei cirka fünf Minuten.^[1] Diese kurze Zeitspanne zeigt, dass die physiologische Steuerung des Zuckerstoffwechsels im gesunden Körper sehr schnell funktioniert; diese Geschwindigkeit kann bei der Behandlung des Diabetes mellitus praktisch nicht erreicht werden.

Wirkungen des Insulins

Insulinrezeptor

Das im Blut zirkulierende Insulin entfaltet seine Wirkung durch Bindung an Insulinrezeptoren. Dieser wird von nahezu allen Zellen in unterschiedlicher Anzahl expremiert. Die roten Blutkörperchen expremieren beispielsweise nur wenige hundert Rezeptoren, Leberzellen und Fettzellen dagegen mehrere Hunderttausend.

Die Insulinrezeptoren sind innerhalb der Zellmembran lokalisiert und gehören somit zur Gruppe der Transmembranrezeptoren bzw. integralen Membranproteine. Es handelt sich in diesem Fall um heterotetramere Glykoproteine, d.h. sie bestehen aus 4 Untereinheiten, zwei extrazellulären α-Untereinheiten und zwei die Zellmembran durchspannenden β-Untereinheiten. Die α- und β-Untereinheiten sind jeweils durch Disulfidbrücken kovalent miteinander verbunden. An jede α-Untereinheit kann je ein Molekül Insulin binden. Die β-Untereinheiten besitzen eine sogenannte Tyrosinkinase-Aktivität.

Wenn Insulin an die α-Untereinheiten bindet, kommt es zu einer Konformationsänderung und einer damit verbundenen Aktivierung der Tyrosinkinase der β-Untereinheiten. Infolgedessen werden Tyrosin-Reste der β-Untereinheiten ATP- bzw. energieabhängig phosphoryliert. Da die β-Untereinheiten ihre eigenen Tyrosin-Reste phosphorylieren, bezeichnet man diesen Vorgang auch als Autophosphorylierung. Hierdurch kommt es wiederum zu einer Konformationsänderung und es werden Bindestellen für eine Vielzahl von intrazellulären Adaptorproteinen frei, die verschiedene Signalwege in Gang setzen. Der Insulinrezeptor dient also zusammfassend der Signalübertragung vom Zelläusseren ins Zellinnere.

Signalwege

Das Insulinsignal wird dann über diese Adaptorproteine durch die Bildung von Signalkomplexen an verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden gekoppelt. Zwei Hauptkaskaden propagieren das durch den Insulinrezeptor generierte Signal, der PI3-Kinase-Signalweg und der MAP-Kinase-Signalweg.

Diese Signalwege koordinieren konzertiert die vielfältigen Prozesse in der Zelle, wie beispielsweise die rasche Glucoseaufnahme durch Translokation des Glucosetransporters GLUT4, aus intrazellulären Vesikeln an die Zelloberfläche, den Glucose-, Lipid- und Proteinmetabolismus und die Genexpression.^[2]

Dieses Signal wird durch Anschalten Glucose-verbrauchender Wege, insbesondere in der Leber, beantwortet.

Drei dieser Wege sind im folgenden schematisch dargestellt:

Abbildung: Drei wichtige durch Insulin ausgelöste Signalwege

1. PLC/IP₃-Weg: Phospholipase C (PLC) reagiert nicht nur auf Signale von 7-Transmembranhelix Rezeptoren (7TMR) sondern auf solche des Insulin Rezeptors (InsR). Aus Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP₂) werden damit die second messenger Inositol-1,4,5-triphosphat (IP₃) und Diacylglycerin freigesetzt, die zusammen Proteinkinase C aktivieren. Ein Substrat der PKC ist der Natrium-Protonen Antiport, der bei Na⁺-Einstrom gleichzeitig H⁺ aus der Zelle pumpt und damit den pH-Wert des Cytosols leicht anhebt. Diese Milieuänderung hat die Aktivierung des Schlüsselenzyms Phosphofructokinase und damit erhöhten Glucoseverbrauch zur Folge.
2. MAP-Kinasekaskade: wie unter Blutzucker besprochen, aktiviert dieser Weg die Insulin-stimulierte Proteinkinase (ISPK). Diese phosphoryliert und aktiviert die Proteinphosphatase PP1G. PP1G dephosphoryliert Glykogen-Synthase, die hierdurch aktiviert wird. Durch diesen Vorgang wird Glucose (bei hoher Energieladung) dem Glykogenspeicher zugeführt.
3. PI3K-Weg. Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) phosphoryliert Membrankomponenten, d.h. Phosphatidylinosite an der 3-Position, wodurch Weg 1 gesperrt wird. Diese Gruppe von Phospholipiden dient stattdessen als Membrananker für Proteinkinase B (PKB), die dann durch eine andere Phosphatidylinosit-abhängige Proteinkinase (PDK) aktiviert werden kann. PKB bewirkt, dass Vesikel, mit dem sonst auf der Zelloberfläche nicht vorhandenen Glucose-Transporter 4 (GLUT4) mit der Zellmembran in Muskel- und Fettzellen verschmelzen. Dadurch wird GLUT 4 funktionsfähig und es kann Glukose vermehrt für die Energiegewinnung herangezogen werden. Über diesen Mechanismus wird der Blutglukosespiegel rasch und effektiv gesenkt

Die drei geschilderten Wege bewirken also ein Sinken des Blutglucosespiegels durch

• Förderung der Glucose-Aufnahme (GLUT4-Translokation zur Zelloberfläche);
• Förderung der Glucose-Speicherung (Glykogen-Synthese);
• Unterstützende Massnahmen bestehen im Abschalten Glucose-liefernder Wege, so zum Beispiel durch Abbau des second messenger cAMP über eine Phosphodiesterase.

Glukoseaufnahme im Muskelgewebe

Insulin erhöht in der Muskulatur und im Fettgewebe die Permeabilität der Zellmembran für Glucose. Dabei ist zu beachten, dass nicht die Membran selbst permeabler wird, sondern dass vermehrt Carrier-Proteine für Glucose aktiviert werden.

Glukoseaufnahme im Gehirn

Steuerung der Leber

Auf- und Abbau von Fettgewebe

Förderung des Zellwachstums

Eine weitere zentrale Funktion des Peptidhormons Insulin besteht in der Regulation von Zellwachstum und Proliferation durch die Aktivierung der Transkription von Genen, die für Kontrolle und Ablauf des Zellzyklus von grosser Bedeutung sind.

noch zuzuordnen

• In der Leber und der Muskulatur werden die mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate als Glykogen gespeichert. Dies hat ein Absinken der Glucosekonzentration im Blut zur Folge.
• In der Leber, dem Fettgewebe und der Muskulatur wird unter Insulineinfluss die Triglyceridsynthese stimuliert. Substrate dafür sind neben den Kohlenhydraten mit der Nahrung aufgenommene Lipide.
• In den drei genannten Geweben werden Aminosäuren verstärkt aufgenommen und für die Proteinsynthese verwendet.

Die metabolischen und mitogenen Effekte von Insulin werden über die Bindung an dessen Rezeptor auf der Zelloberfläche der Zielgewebe Leber, Muskel und Fett initiiert.

Eine der wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins ist die rasche Beschleunigung der Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen.

Insulin induziert weiterhin die Glykogensynthese und -speicherung in Leber und Muskel, die Triglyceridsynthese in Leber und Fettgewebe sowie die Speicherung von Aminosäuren im Muskel.

Gleichzeitig hemmt Insulin die hepatische Gluconeogenese und zählt daher insgesamt zu den wichtigsten Regulatoren des Glucosemetabolismus.

Gegenspieler des Insulins

Fällt der Blutzuckerspiegel im Körper unter einen Wert von 80 mg/dl ab, wird die Insulinproduktion bereits stark reduziert.

Sinkt der Blutzucker weiter ab, treten verschiedene Gegenspieler des Insulins auf:

• Glucagon
• Adrenalin
• Kortisol
• Wachstumshormon

Die Spiegel dieser gegenregulierenden Hormone steigen bereits deutlich an, wenn der Blutzucker unter 60 mg/dl absinkt.

Beim Typ 1 Diabetes ist oft auch der Gegenregulationmechanismus gestört, was zu zusätzlichen Problemen mit Hypoglykämien führt.

Somatostatin hat einen Einfluss auf die Sekretion von Insulin und Glucagon.

Insulin als Medikament

Hauptartikel: Insulinpräparat, Insulintherapie

In der Insulintherapie werden verschiedene Insulinpräparate verwendet. Die wichtigste und am längsten verwendete Verabreichungsart ist die Injektion, neueren Datums sind Präparate zur Inhalation. Oral gegeben ist Insulin unwirksam, da die Eiweissketten im Magen-Darm-Trakt von körpereigenen Enzymen abgebaut werden, bevor sie ihre Wirkung entfalten können.

Insulin steht auf der Liste der verbotenen Doping-Substanzen^[3], da es in mehreren Bereichen missbraucht wird. Da Insulin der durch Somatotropin verringerte Glukoseaufnahme in die Muskelzellen entgegen wirkt, wird es oft zur Kompensation dieser unerwünschten Nebenwirkung verwendet (siehe auch Anabolikum). Andere Anwendungen sind die Förderung der Füllung der Glykogenspeicher bei Ausdauersportlern und die Unterstützung des Aufbaus von Muskelmasse.^[4]

In der Vergangenheit gab es Versuche, Insulin im Rahmen so genannter Insulinschocktherapien zur Behandlung psychischer Krankheiten einzusetzen. Dieses Verfahren wird heute jedoch nicht mehr praktiziert.

Phänomene, bei denen Insulin eine Rolle spielt

• Diabetes mellitus
• Insulinresistenz
• Metabolisches Syndrom
• Hyperinsulinismus
• Insulinom

Forschungsgeschichte

Die Ereignisse rund um das Insulin, seine Entdeckung und seine Entwicklung zum Medikament gegen den Diabetes werden im Artikel Forschungsgeschichte des Insulins beschrieben. Hier nur die wichtigsten Meilensteine:

1869	Paul Langerhans entdeckt die Inselzellen im Gewebe der Bauchspeicheldrüse.
1889	Oskar Minkowski und Joseph von Mering entfernen an Hunden die Bauchspeicheldrüse und lösen dadurch Diabetes mellitus aus. Kurz darauf werden die Inselzellen als endokrines (= hormon-produzierendes) Gewebe vermutet.
1909	taucht erstmals der Begriff „Insulin“ = von den Inseln kommend auf.
1916	gelang es Nicolae Paulescu erstmals, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen.
1921	gelang auch Frederick Banting und Charles Best die Extraktion von Insulin, sie nannten es „isletin“.
1928	gelang Oskar Wintersteiner der Nachweis, dass Insulin ein Protein ist.
1958	Der Nobelpreis geht an Frederick Sanger „für seine Arbeiten über die Struktur der Proteine, besonders des Insulins“.
1963	gelang Professor Helmut Zahn und seinem Team die weltweit erste chemische Synthese des Insulins.
1982	gelang es erstmals, Humaninsulin durch gentechnisch veränderte Bakterien in grosser Menge herzustellen.
1996	Lyspro/Humalog war das erste schnellwirkende Insulinanalogon.

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Letzte Aktualisierung: 14. November 2006

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